پیوگلیتازون در درمان دیابت نوع 2

• کلید واژه ها: دیابت ، قند خون ، جزایر لانگرهانس ، کبدی سمی ، تروگلیتازون ، روزیگلیتازون ، پیوگلیتازون ، باتا

مکانیسم اصلی پاتوژنز دیابت نوع 2 مقاومت به انسولین (IR) است که نه تنها منجر به هایپرگلیسمی می شود ، بلکه فاکتورهای خطری را برای بروز بیماریهای قلبی عروقی مانند فشار خون شریانی و دیس لیپیدمی تحریک می کند. در همین راستا ، ایجاد و استفاده در معالجه بیماران دارویی که به طور مستقیم بر IR تأثیر می گذارند ، یک مسیر امیدوارکننده در درمان این بیماری جدی است.

از سال 1996 و در درمان بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ، از کلاس جدیدی از داروها استفاده شده است که با استفاده از مکانیسم عمل آنها به گروهی از تیازولدین دیونز (TZD) یا حساس کننده انسولین (سیگلیتازون ، روزیگلیتازون ، دارگلیتازون ، تروگلیتازون ، پیوگلیتازون ، آنگلیتازون) ترکیب می شود که اصلی ترین اقدام در افزایش حساسیت است بافت به انسولین با وجود انتشارات بی شماری از 80-90s از قرن گذشته اختصاص داده شده به مطالعه بالینی از ایمنی و کارایی این ترکیبات ، تنها سه دارو از این گروه متعاقبا به عمل بالینی وارد شدند - تروگلیتازون ، روزیگلیتازون و پیوگلیتازون. متأسفانه ، متعاقباً تروگلیتازون به دلیل سمیت کبدی که در حین استفاده طولانی مدت تجویز می شود ، برای استفاده ممنوع شد.

در حال حاضر ، دو دارو از گروه TZD استفاده می شود: پیوگلیتازون و روزیگلیتازون.

مکانیسم عمل تیازولدین دیونها

اصلی ترین اثر درمانی TZD در دیابت نوع 2 ، کاهش مقاومت به انسولین با افزایش حساسیت بافتهای محیطی به انسولین است.

مقاومت به انسولین (IR) مدتها قبل از تظاهرات بالینی دیابت نوع 2 ظاهر می شود. کاهش حساسیت سلولهای چربی به اثر ضد پولیشی انسولین منجر به افزایش مزمن محتوای اسیدهای چرب آزاد (FFA) در پلاسما خون می شود. FFA ها به نوبه خود مقاومت به انسولین را در سطح بافت کبد و ماهیچه ها افزایش می دهند که منجر به افزایش گلوکونوژنز و کاهش جذب گلوکز توسط این بافت ها می شود. در چنین شرایطی ، سلولهای چربی مقدار زیادی سیتوکین ها (فاکتور نکروز تومور a - TNF-a) ، اینترلوکین (IL-6 و مقاومت) را تولید می کنند که باعث تقویت مقاومت به انسولین موجود و تحریک آتروژنز می شوند. تولید سلولهای چربی سیتوکین دیگر - آدیپونکتین ، که باعث افزایش حساسیت بافت ها به انسولین می شود ، کاهش می یابد.

Thiazolidinediones آگونیست های وابستگی زیادی به گیرنده های هسته ای هستند که توسط تکثیر کننده پراکسیزوم فعال می شوند - PPARg (گیرنده فعال کننده پرولیفراتیو پراکسیزوم) که متعلق به خانواده فاکتورهای رونویسی هستند که بیان ژنهایی را تنظیم می کنند که تنظیم کننده کربوهیدرات و متابولیسم چربی در چربی و عضله هستند. چندین ایزوفرم PPAR شناخته شده است: PPARa ، PPARg (زیرگروه 1 ، 2) و PPARb / PPARd. PPARa ، PPARg و PPARd که نقش مهمی در تنظیم چربی و IR دارند. ژن PPARγ در تعدادی از پستانداران ، از جمله انسانها ، در کروموزوم 3 (محل 3p25) قرار دارد. گیرنده PPARg به طور عمده در سلولهای چربی و مونوسیت ها بیان می شود ، در عضلات اسکلتی ، کبد و کلیه ها کمتر است. مهمترین نقش PPARg در تمایز سلولهای بافت چربی است. آگونیست های PPARg (TZD) تشکیل سلولهای چربی کوچک نسبت به انسولین را حساس تر می کنند ، که به طور فعال FFA را جذب می کنند و رسوب غالب چربی را در بافت چربی زیر جلدی و نه احشایی تنظیم می کنند (3). علاوه بر این ، فعال سازی PPARg منجر به افزایش بیان و جابجایی انتقال دهنده های گلوکز (GLUT-1 و GLUT-4) به غشای سلولی می شود که امکان انتقال گلوکز به سلولهای کبدی و ماهیچه ای را فراهم می کند و بنابراین گلیسمی را کاهش می دهد. تحت تأثیر آگونیست های PPARg ، تولید TNF-a کاهش می یابد و بیان آدیپونکتین افزایش می یابد ، که باعث افزایش حساسیت بافتهای محیطی به انسولین نیز می شود (4).

بنابراین ، thiazolidinediones در درجه اول حساسیت بافتی به انسولین را بهبود می بخشد ، که با کاهش گلوکونوژنز در کبد ، مهار لیپولیز در بافت چربی ، کاهش غلظت FFA در خون و بهبود در استفاده از گلوکز در ماهیچه ها نشان داده می شود (شکل 1).

تیازولدین دی ها مستقیماً ترشح انسولین را تحریک نمی کنند. با این وجود ، کاهش قند خون و FFA در بیمارانی که TZD دریافت می کنند ، اثرات گلوکز و لیپوتوکسیک بر روی سلولهای B و بافتهای محیطی را کاهش داده و با گذشت زمان منجر به بهبود ترشح انسولین توسط سلولهای b می شود (5). مطالعات Miyazaki Y. (2002) و Wallace T.M. (2004) ، تأثیر مثبت مستقیم TZD بر فعالیت عملکردی سلولهای b به شکل کاهش آپوپتوز و افزایش تکثیر آنها اثبات شد (6 ، 7). در یک مطالعه توسط Diani A.R. (2004) نشان داده شد كه تجویز پیوگلیتازون در حیوانات آزمایشگاهی با دیابت نوع 2 در حفظ ساختار جزایر لانگرهانس نقش داشته است (8).

کاهش مقاومت به انسولین تحت تأثیر پیوگلیتازون در یک مطالعه بالینی با ارزیابی مدل هموستاز NOMA (9) به طور قانع کننده تأیید شد. کاواموری R. (1998) بهبود در جذب گلوکز بافت محیطی را در مقابل دوز دوازده هفته پیوگلیتازون با دوز 30 میلی گرم در روز نشان داد. در مقایسه با دارونما (1.0 میلی گرم / کیلوگرم × دقیقه. در مقابل 0.4 میلی گرم در کیلوگرم در دقیقه ، P = 0.003) (10). مطالعه ای توسط Benett S.M. و همکاران (2004) نشان داد وقتی TZD (روزیگلیتازون) به مدت 12 هفته در افراد با اختلال در تحمل گلوکز مورد استفاده قرار گرفت ، شاخص حساسیت به انسولین 24.3٪ افزایش یافت ، در حالی که برعکس ، با دارونما ، 18 برابر کاهش می یابد ، 3٪ (11) در یک مطالعه کنترل شده با دارونما از TRIPOD ، اثر تروگلیتازون بر خطر ابتلا به دیابت نوع 2 در زنان آمریکای لاتین با سابقه دیابت بارداری مورد بررسی قرار گرفت (12). نتایج کار این واقعیت را تأیید کرد که در آینده خطر نسبی ابتلا به دیابت نوع 2 در این دسته از بیماران 55 درصد کاهش می یابد. لازم به ذکر است که شیوع دیابت نوع 2 در سال در برابر تروگلیتازون در مقایسه با دارونما 12.1٪ در مقابل دارونما 5.4٪ بود. در یک مطالعه PIPOD ، که ادامه مطالعه TRIPOD بود ، پیوگلیتازون همچنین با کاهش خطر ابتلا به دیابت نوع 2 همراه بود (فراوانی موارد تازه تشخیص داده شده دیابت نوع 2 6/4 درصد در سال) (13).

اثر کاهش قند پیوگلیتازون

مطالعات بیشمار در مورد استفاده بالینی پیوگلیتازون اثربخشی آن در درمان بیماران دیابت نوع 2 را ثابت کرده است.

نتایج مطالعات کنترل شده با دارونما چند سانتی متری نشان داده است که پیوگلیتازون به طور موثری باعث کاهش گلیسمی هم در مونوتراپی و هم در ترکیب با سایر داروهای هیپوگلیسمی خوراکی ، به ویژه با مشتقات متفورمین و سولفونیل اوره که به طور گسترده در درمان بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 استفاده می شود (14 ، 15 ، 16 ، 17)

از فوریه 2008 به دلیل خطر احتمالی نارسایی احتقانی قلب ، TZD دیگری به نام روزیگلیتازون برای استفاده در کنار انسولین توصیه نمی شود. در همین راستا ، موقعیت فعلی دیابولوژیست های برجسته ایالات متحده و اروپا ، منعکس شده در "بیانیه اجماع انجمن دیابت آمریکا و اتحادیه اروپا برای مطالعه دیابت" برای سال جاری ، تا حدودی غیرمنتظره است ، زیرا استفاده ترکیبی از انسولین و پیوگلیتازون را امکان پذیر می کند. بدیهی است که چنین جمله ای مبتنی بر داده های حاصل از مطالعات بالینی جدی است. بنابراین ، یک مطالعه دو سو کور ، تصادفی و کنترل شده با دارونما انجام شده توسط Matoo V. در سال 2005 با 289 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 نشان داد که افزودن پیوگلیتازون به انسولین درمانی منجر به کاهش قابل توجهی در هموگلوبین گلیکوزیله شده (HbA1c) و قند خون ناشتا (18) . با این حال ، نگران کننده است که ، در مقابل زمینه درمان ترکیبی در بیماران ، قسمت های هیپوگلیسمی به طور قابل توجهی بیشتر مشاهده می شود. علاوه بر این ، افزایش وزن بدن در پس زمینه انسولین انسولین کمتر از ترکیب با پیوگلیتازون (0.2 کیلوگرم در مقابل 4.05 کیلوگرم) بود. در عین حال ، ترکیب پیوگلیتازون با انسولین با پویایی مثبت در طیف چربی خون و سطح نشانگرهای خطر قلبی عروقی همراه بود (PAI-1 ، CRP). مدت كوتاه مدت اين مطالعه (6 ماه) به تجزيه و تحليل پيامدهاي قلبي و عروقي اجازه نداد. با توجه به خطر خاص ابتلا به نارسایی احتقانی قلب با ترکیبی از روزیگلیتازون با انسولین ، در عمل ما تا زمانی که اطلاعات قابل اعتماد در مورد ایمنی کامل چنین درمانی به دست نیامد ، خطر ترکیب دومی با پیوگلیتازون را نخواهیم داشت.

تأثیر پیوگلیتازون بر عوامل خطر در بیماری قلبی عروقی

علاوه بر اثر کمبود قند خون ، TZD همچنین می تواند در تعدادی از عوامل خطر برای ایجاد بیماری های قلبی عروقی تأثیر مثبتی داشته باشد. از اهمیت ویژه ای تأثیر داروها بر طیف چربی خون برخوردار است. در تعدادی از مطالعات انجام شده در سالهای اخیر ، نشان داده شده است که پیوگلیتازون تأثیر مفیدی بر میزان لیپیدها دارد. بنابراین ، تحقیقات انجام شده توسط گلدبرگ R.B. (2005) و Dogrell S.A. (2008) نشان داد که پیوگلیتازون تری گلیسیریدها را کاهش می دهد (19 ، 20). علاوه بر این ، پیوگلیتازون سطح کسری ضد آتروژنی کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) را افزایش می دهد. این داده ها مطابق با نتایج مطالعه Proactive (کارآزمایی بالینی pioglitAzone PROspective در حوادث کلان عروقی) است ، که در آن 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه عوارض ماکرووواسکولار در 3 سال شرکت داشتند. ترکیبی از پیوگلیتازون با رژیم غذایی و داروهای هیپوگلیسمی خوراکی در طی 3 سال مشاهده منجر به افزایش 9٪ در سطح HDL و کاهش 13٪ در تری گلیسیرید در مقایسه با نمونه اولیه شد. مرگ و میر به طور کلی ، خطر ابتلا به انفارکتوس میوکارد غیر کشنده و تصادف حاد مغزی با استفاده از پیوگلیتازون به طور قابل توجهی کاهش یافته است. احتمال کلی این وقایع در افراد دریافت کننده پیوگلیتازون 16٪ کاهش یافته است.

نتایج مطالعه CHICAGO (2006) و کارهای انجام شده توسط Langenfeld M.R. و همکاران (2005) (21) ، نشان داد که با استفاده از پیوگلیتازون ، ضخامت دیواره عروق کاهش می یابد و بنابراین ، پیشرفت آترواسکلروز کند می شود. یک مطالعه تجربی توسط Nesto R. (2004) حاکی از بهبود فرایندهای بازسازی بطن چپ و بهبودی پس از ایسکمی و برقراری مجدد جریان خون مجدد با استفاده از TZD است (22). متأسفانه تأثیر این تغییرات مورفولوژیکی مثبت بر روی نتایج قلبی عروقی طولانی مدت مورد مطالعه قرار نگرفته است که بدون شک اهمیت بالینی آنها را کاهش می دهد.

عوارض جانبی احتمالی پیوگلیتازون

در کلیه مطالعات بالینی ، پیوگلیتازون و همچنین TZD دیگر با افزایش وزن بدن 5/3 تا 7/7 کیلوگرم همراه بود ، خصوصاً در 6 ماه اول درمان. پس از آن ، وزن بیماران تثبیت شد.

البته افزایش وزن یک اثر جانبی بسیار نامطلوب هر دارویی در معالجه بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 است ، زیرا اکثریت قریب به اتفاق بیماران چاق یا دارای اضافه وزن هستند. با این حال ، تأکید می شود که مصرف پیوگلیتازون ، عمدتاً با افزایش حجم چربی زیر جلدی همراه است ، در حالی که میزان چربی احشایی در بیمارانی که TZD دریافت می کنند کاهش می یابد. به عبارت دیگر ، با وجود افزایش وزن هنگام مصرف پیوگلیتازون ، خطر ابتلا به و / یا پیشرفت بیماری های قلبی عروقی افزایش نمی یابد (23). ذکر این نکته حائز اهمیت است که میزان افزایش وزن بدن به طور مستقیم با درمان کاهش قند همزمان ، یعنی ارتباط دارد. افزایش وزن در بیمارانی که ترکیبی از TZD را با انسولین یا سولفونیل اوره ها دریافت می کنند و پایین تر با متفورمین است.

در برابر پس زمینه درمان با پیوگلیتازون ، 3-15٪ از بیماران احتباس مایعات را تجربه می کنند که دلایل آن کاملاً درک نشده است. بنابراین ، این نظر وجود دارد که در نتیجه کاهش دفع سدیم و افزایش احتباس مایعات ، افزایش حجم خون در گردش ایجاد می شود. علاوه بر این ، TZD ممکن است با افزایش بعدی در حجم مایعات خارج سلولی (22) در گشاد شدن عروق همکاری کند. با این عارضه جانبی TZD است که نارسایی احتقانی قلب در ارتباط است. بنابراین ، در یک مطالعه بزرگ در مقیاس بزرگ ، فراوانی موارد تازه تشخیص داده شده از نارسایی احتقانی قلب با درمان پیوگلیتازون به طور معنی داری بیشتر از دارونما بود (11٪ در مقابل 8٪ ، P 7٪ سه ماه پس از شروع درمان با کاهش قند ، دلیل تجویز حداقل ترکیبی از کاهش قند است. درمان

اثربخشی پیوگلیتازون و همچنین سایر TZD توسط سطح HbA1c ارزیابی می شود. کفایت دوز و اثربخشی سایر داروهای کاهنده قند که برای سرکوب گلوکونوژنز یا تحریک ترشح انسولین توسط سلولهای بتای خود ما عمل می کنند ، می تواند به روشنی با پویایی مثبت گلیسمی پایه یا بعد از مصرف مشخص شود. TZD ، به تدریج مقاومت انسولین را کاهش می دهد ، چنین تأثیرات سریع قند خون ندارید ، که به راحتی با کنترل خود در خانه قابل ارزیابی است. در این راستا ، بیمارانی که پیوگلیتازون دریافت می کنند ، به ویژه نیاز دارند که حداقل هر سه ماه یک بار HbA1c را کنترل کنند. در صورت عدم دستیابی به مقادیر گلیکوزی شده هدف (HbA1c)